哈佛大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)減肥神藥

美國人一直深受肥胖的困擾，預(yù)計(jì)到2030年美國會(huì)有約一半人口過重，不過現(xiàn)在胖子的福音來了，哈佛大學(xué)科研團(tuán)隊(duì)最新發(fā)現(xiàn)了減肥神藥，目前正在測試中，預(yù)計(jì)不久可發(fā)售！

哈佛大學(xué)Umut Ozcan教授團(tuán)隊(duì)最近發(fā)表了一系列重量級(jí)文章，減肥神藥呼之欲出。(Withaferin A is a leptin sensitizer with strong antidiabetic properties in mice. Nature Medicine, 2016, DOI: 10.1038/nm.4145)

Ozcan組最新發(fā)現(xiàn)的withaferin A在22天內(nèi)使肥胖小鼠體重降低25%!

故事要從瘦蛋白(Leptin，又稱“瘦素”，多么美好的名字啊)說起。這是一種調(diào)節(jié)多項(xiàng)生理指標(biāo)的蛋白類激素，它與食物攝入、能量釋放、繁殖、免疫系統(tǒng)和葡萄糖代謝都密切相關(guān)。二十年前，當(dāng)瘦蛋白首次被發(fā)現(xiàn)時(shí)，人們覺得治療肥胖有望了。但到目前為止，以瘦蛋白為靶點(diǎn)的減肥藥研發(fā)還在奮戰(zhàn)中。

越來越多的病理學(xué)證據(jù)表明，肥胖過程中，瘦蛋白的信號(hào)會(huì)減弱，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生瘦蛋白抵抗。不過科學(xué)家暫時(shí)還不能完全理解其分子機(jī)制。其中一個(gè)機(jī)制是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是一種細(xì)胞器，它負(fù)責(zé)分泌蛋白、膽固醇和磷脂，制造細(xì)胞膜。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的平衡一旦打破，就會(huì)啟動(dòng)一套非常復(fù)雜的信號(hào)通路——未折疊蛋白反應(yīng)(UPR，曾獲2014年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)獎(jiǎng))。作為細(xì)胞的防御手段，激活UPR能穩(wěn)定或重建內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，對(duì)細(xì)胞正常的生理過程非常重要。不過持續(xù)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)會(huì)助長多種疾病，包括II型糖尿病、癌癥、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥和神經(jīng)退行性疾病。

不久前，Ozcan教授團(tuán)隊(duì)證明了下丘腦神經(jīng)元的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是形成瘦蛋白抵抗的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，隨之而來的就是肥胖。對(duì)于老鼠這樣瘦蛋白敏感的動(dòng)物，用4-苯丁酸鈉(4-PBA)和?；切苋パ跄懰?TUDCA)可以減輕其體重。但這些化合物藥效太弱，對(duì)人沒什么用。X盒結(jié)合蛋白1(XBP1s)的剪接形式是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的主要感受器，該團(tuán)隊(duì)還研究了XBP1s對(duì)瘦蛋白信號(hào)的調(diào)節(jié)作用。

基于以上成果，該團(tuán)隊(duì)搜索了布羅德研究所(Broad Institute)的小分子基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫(CMAP)，他們要找尋的小分子對(duì)基因調(diào)控的效果，要與XBP1s過表達(dá)的組織或4-PBA/TUDCA治療后的小鼠組織類似。他們成功鎖定了一個(gè)分子——雷公藤紅素(Cell, 2015, 161, 999-1011)，它是潛在的瘦蛋白增敏劑，能減少肥胖小鼠的食物攝入并降低體重。

這里有必要科普一下藥物研發(fā)利器CMAP。CMAP全稱Connectivity Map，是一個(gè)由哈佛、劍橋與麻省理工等多個(gè)頂級(jí)機(jī)構(gòu)構(gòu)建的基因表達(dá)譜數(shù)據(jù)庫，目前收錄了一千余個(gè)小分子的數(shù)據(jù)(Science, 2006, 313, 1929-1935)。它利用小分子藥物處理人類細(xì)胞后的基因表現(xiàn)差異，建立一個(gè)小分子藥物、基因表現(xiàn)與疾病相互關(guān)聯(lián)的生物應(yīng)用數(shù)據(jù)庫。這個(gè)數(shù)據(jù)庫提示了基因、疾病與藥物的關(guān)聯(lián)性，對(duì)藥物研發(fā)助力良多?？茖W(xué)家能夠用CMAP快速處理基因表達(dá)譜的數(shù)據(jù)，比對(duì)出與疾病高關(guān)聯(lián)性的藥物，并能夠歸納出藥物分子可能的作用機(jī)制方向。

成功應(yīng)用CMAP的例子很多，簡單來說就是有了對(duì)某種疾病確證的藥物分子A，用A處理不同的細(xì)胞系，分析不同細(xì)胞系的基因上調(diào)、下調(diào)情況，并以此為標(biāo)準(zhǔn)。同樣測試化合物B、C、D、E……，結(jié)果分別于A比對(duì)，程序給出打分，分?jǐn)?shù)越接近1，說明該分子與A的藥效越接近，分?jǐn)?shù)若是負(fù)數(shù)，則說明藥效可能相反。

在CMAP幫助下，該團(tuán)隊(duì)成功發(fā)現(xiàn)了一個(gè)化合物withaferin A，它和雷公藤紅素的基因表達(dá)圖譜非常類似。Withaferin A屬于睡茄內(nèi)酯家族，是一種甾體內(nèi)酯化合物。它提取自藥用植物睡茄(Withania somnifera)的葉子、漿果和根部。Withaferin A是睡茄50余種提取物中的一個(gè)，這種植物在傳統(tǒng)印度醫(yī)學(xué)中被用于治療癌癥、焦慮、衰老、炎癥和自身免疫疾病。

從4-苯丁酸鈉和牛磺熊去氧膽酸到雷公藤紅素，再到withaferin A，步步為營。CMAP有點(diǎn)兒意思。另外，吃藥什么的都是萬般無奈的選擇，胖紙們還是管住嘴、邁開腿吧。